去势抗性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌突破的终末时候，其一般驱动器重要因素为雄肾上腺素蛋白激酶（AR）走势环路再重置。AR走势调节剂（如恩杂鲁胺）虽能仍然调节CRPC突破，但耐药性率高，不复为临床治疗方法治疗方法的核心内容关键问题。

2025年10月23日，东南综合本科大学/山大齐鲁/在中国综合本科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

深入分析效果

01.几组学了解锁住ZDHHC2为关键性细胞

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进CRPC癌细胞在恩杂鲁胺中药治疗后的自愈

02.ZDHHC2的转录国家宏观调控

顺利使用ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等很有可能宏观自我调节ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2开机子的涌入率不错增加，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不错大大减少ZDHHC2的mRNA及核蛋白关卡面（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需联系TET2才行宏观自我调节ZDHHC2，且TET2使用不依耐其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2复合型物顺利使用促进ZDHHC2开机子区H3K27ac关卡面，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞膜中，ZDHHC2基因组的转录平行调整

03.ZDHHC2利用克制铁死掉催进耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2癌神经元系血清组提示 ，铁死掉至关重要驱动程序要素ACSL4可观调涨（图3C），脂质组提示 脂质分解代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2减缓剂）可可观增高CRPC癌神经元系的脂质过硫化平均水平、MDA浓度、脂质ROS，减低癌神经元系盈利（图3H-J）；ZDHHC2过描述可缩减上述所说铁死掉要求，保持线粒身型态（图3K-L）；铁死掉减缓剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对铭感CDX三维模型的抑瘤目的，證明铁死掉是恩杂鲁胺治疗作用的至关重要介导要素。

图3 ZDHHC2根据促使脂质过被铁的氧化物转化和铁突然死亡，提高恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2经由USP19驱动ACSL4泛素-核蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅危害ACSL4核核淀粉酶平行（不危害mRNA），泛素-核核淀粉酶酶体压剂型（MG132）可逆转转ACSL4生物降解塑料，而自噬压剂型（Baf-A1）是无效的，认定书其宏观调控依赖症泛素化生物降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化核核淀粉酶组需求到4个泛素相应联核核淀粉酶，仅敲低USP19可降低ACSL4核核淀粉酶平行（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以互相做用（GSTpull-down/PLA手机验证），实现压制ACSL4的K48位泛素化延后其半衰期（图4H-I、4O-Q）；排头兵腺癌企业集成块表明ACSL4与USP19核核淀粉酶平行正相应联，与ZDHHC2负相应联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19增进ACSL4的泛素-淀粉酶酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即紧密紧密联系，紧密紧密联系行政区域为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验证实USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立表明，仅ZDHHC2敲除可相关系数减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过理解可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及基因变异试验证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化的水平相关系数减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的通过

ZDHHC2过表达出来可少USP19与ACSL4的互相用处，TTZ1处置或ZDHHC2敲除则激发该用处（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4融入更强，可为显著激发铁致死、不断提升恩杂鲁胺铭非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁致死刺激，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的彼此之间目的，随之依据促使铁牺牲来带动耐药力性

07.ZDHHC2限药品TTZ1的药效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用不良不良影响ACSL4技术级别、铁突然枯死因素及恩杂鲁胺铭感脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1铭感脆弱/抗药受损细胞及恩杂鲁胺抗药PDX建模 中，TTZ1可正相关治愈ACSL4技术级别、激活码铁突然枯死、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手用到不不良不良影响小鼠女生体重、身体的功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后增进CRPC体细胞的杀灭

稿件总结ppt

本学习而对去势抗御性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性情况，能够多个学学习分析会发现棕榈酰转至酶ZDHHC2是重点驱程癌细胞，造成的恩杂鲁胺抗药性；学习人员建设的ZDHHC2特情人缓和剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和我们来历异种移值（PDX）仿真模型中倒转恩杂鲁胺抗药性，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过呈现，并减缓铁意外死亡考核机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物制品学可可以提供商品最齐全面、技术应用采集体系最成长的半胱氨酸体现系统商品，包涵棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、脱色呈现、游离态于巯基，累积了非常丰富的楼盘心得，助推一系统文章标题收录。为脂质分解分泌率探测前沿技术的深入者，拜谱生物制品学共建了建全的脂质分解分泌率来解决计划书含盖:MLT4500医学研究mtk量靶点药物药物疗法疗法脂质组、PLT5500观赏植物mtk量靶点药物药物疗法疗法脂质组、靶点药物药物疗法疗法脂质组（2500+）、短链脂肪堆积细胞酸、游离态于脂肪堆积细胞酸靶点药物药物疗法疗法分解分泌率组及其非靶点药物药物疗法疗法脂质组、邀请联系，合作方式共研!

考虑论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑资料有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）