心肌人造人造纤维化是多如牛毛心血管疫情不良现象疗效的主要元素，如今较弱就直接根据成人造人造纤维组织的特殊治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是阐述了心肌纤维板化的不一样病发逻辑，还发现了新一款已将建口服药的新作用，为此数学难题提供了推动性来解决工作方案。

探索的结果

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特男人上升

研究通过S-亚硝基化装饰蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表明于CFs、心肌人体细胞中未测试到，将成为主导深入分析对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是体现特征。这个发现了第一次确立SNO-PKM2是心肌植物纤维化的非特异朋友体现蛋白质，为工作机制理论研究重设层面靶点。

图1 SNO-PKM2在核心纤维材料化期间中增大

02、呈现位点

Cys49和Cys326是关健功能表位点

凭借液质色谱-电容串联质谱研究，精准度监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现重要位点。用途核实提示，温柔内源性PKM2后，凭借把你想表达出来出Cys49/326S双突然变化体（MUT）可几乎传导AngII分析的SNO-PKM2增大，并仰制CFs激活码标准物α-SMA把你想表达出来出，且不影响到基线动态下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化突发在Cys49/326位点

03功能键调节作用

SNO-PKM2减缓PKM2活力性驱动安装CFs激话

设计数据分析出现Cys49和Cys326座落PKM2催化氧化设计域，装饰后一直减轻PKM2酶吸附性，破环其高吸附性四聚体设计（双突然变化体可康复）。模块上，SNO-PKM2能够可以抑制PKM2，导至糖酵解受限、磷酸戊糖经过激活卡的代谢率重编程序，还导致线粒体耗氧率减轻、ROS身高、膜电势误删，结果促进推动CFs增值及向肌成化学纤维人体细胞差异性。心衰女性心肌团体中PK酶吸附性不错不超供体，检验了某一模块转变。

图3 SNO-PKM2有利于促进心理成玻璃人造纤维内部向肌成玻璃人造纤维内部变化

04、大分子机制化

GSN依赖感方法驱动安装线粒体过激裂开

凭借免疫性共积淀相构建起来质谱定量分析，筛分出与PKM2之间做用的凝溶胶核球蛋白（GSN）为价值体系上中游大分子。科学试验断定，AngII有趣后，PKM2与GSN相构建起来弱化，GSN与能量有关于核球蛋白1（DRP1）相构建起来强化。机能上，SNO-PKM2凭借降低PKM2四聚化，产生GSN，带动DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，引起线粒体过快瓦解，最后提高CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可抑制该环节，倒转合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依靠性措施介导DRP1的线粒体转位

5、身体安全验证

PKM2敲除变重纤维材料化，突变性体可救活

营造CFs活性朋友PKM2前提性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后看到：cKO小鼠心脏，十分重要收缩毛孔/舒张的功能恶变（EF、FS较低，E/E’身高），心肌肥大、胶原岩浆岩有效性加剧，可确认CFs中PKM2丢失诱发人造纤维化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双基因变异体后，下列病检表型均有效性逆袭，而转染野生植物型PKM2没有此作用，还心肌组识中SNO-PKM2关卡、线粒体分列成度恢复过来一般。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠的发生左心肥大和左心棉纤维化

06、调理潜力股

mitapivat服用量依赖症性排解玻璃纤维化

离体测试性表现，mitapivat的用药量根据性增大PKM2吸附性，拉低合成纤维板化圆形标志物表明；身体内部测试性中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，每日一十次）后，肾脏功能键、心肌肥大及合成纤维板化均重要增强（P<0.0001），高的用药量能使EF、FS相近常见水平方向。因此，mitapivat兼有防（TAC后可以给药）和开展（TAC后2周给药）帮助，且无明星肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预治理 减缓了TAC促进的心肌仟维化和脑力哀竭

优秀文章工作小结

本论述立即蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻纤化”的完整篇机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌表达，根据仰制其活性酶类与四聚化、干忧GSN相互之间效果，win7驱动DRP1介导的线粒体神经太过紧绷分列，终结刺激CFs。PKM2刺激剂（愈加是mitapivat）可中医某病理环路，很好消除玻纤化。mitapivat已操作临床药理检验操作，危险性性明显，一般加快深入推进至心肌玻纤化临床药理检验论述，为这种缺少靶向药物冶疗的病供给新攻略 。

拜谱总结ppt

该研究探讨第一次反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1径路驱动程序线粒体过渡分列，最后缴活心肌成棉玻璃纤维素肿瘤细胞导致心肌棉玻璃纤维素化；FDA新批性药物mitapivat可经过缴活PKM2中医该径路，为心肌棉玻璃纤维素化带来新缓解攻略 。

拜谱生物制品可提供完善成熟的蛋清质组学、表达组学、消化吸收组学、转录组学等两组学商品系统功能体系建设，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物技术基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊记笔记的Cys-Tag技术工艺，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量加快20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化的展现、游离子巯基等全谱半胱氨酸绘制定量分析服务于，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

对比论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.